1997年有一篇動物研究顯示限制飲食可以顯著的延長動物壽命，最初的假設是限制飲食減少自由基的傷害，當時並未理解限制飲食(禁食20小時)可以讓原本肝臟的葡萄糖代謝切換到脂肪細胞的酮酸代謝，後來有許多動物研究，雖然結果不完全一致，但大多顯示限制飲食會使實驗動物的壽命延長。後來有許多臨床前試驗(非正式人體試驗)提供大量數據，顯示 間歇性斷食法 可以改變許多慢性病。
週期性的切換代謝模式，可以幫細胞補充酮體，而且可以讓細胞反應變好，並且效果會從斷食期間延伸進入飲食期間，改善心智跟身體的表現。
本文作者Rafael de Cabo隸屬於美國國家老齡研究所(National institue on aging，NIH的分支機構)，另外一位作者Mark P. Mattson是約翰·霍普金斯大學的神經科學教授，也是是國家老齡研究所神經科學實驗室前主任。
間歇性斷食法 理論機轉:
間歇性斷食可以改變身體的神經內分泌訊號，路徑有點複雜，但到最後這些改變會讓細胞產生更高的抗壓性，提高自體吞噬以及蛋白內穩態，提高脂肪跟葡萄糖代謝，提高粒線體的生物合成，提高細胞的生存率。整體來說最後會讓個體細胞更加健康，更具備抗壓性。
間歇性斷食法 與代謝切換 (metabolic switch):
一般情況下，脂肪酸跟葡萄糖是細胞的主要能量來源，食物分解後的葡萄糖變成主要能量來源，脂肪會以三酸甘油酯的形式貯存在脂肪組織。但禁食時，沒有食物的情況下，三酸甘油脂會被分解成脂肪酸跟甘油，作為細胞的能量來源。肝臟會把脂肪酸轉化成酮體，提供身體組織能量，特別是腦組織。
人體在禁食8-12小時候酮體開始增加，並在24小時候增加2-5個毫莫耳。
目前做最多的人體禁食研究主要有三個類型 5:2間歇性禁食(一周七天中有兩天禁食)，一天當中某段時間禁食(例如168禁食法)，隔天禁食法。
禁食期間，細胞原本使用葡萄糖作為燃料的模式會暫時切換到以脂肪酸和酮體作為燃料，這個現象作者稱之為代謝切換(metabolic switch)。
酮體不只是一種細胞的燃料而已，它也是一種信號分子，影響許多器官跟細胞功能。酮體也影響許多跟老化及健康有關的蛋白質，分子表現。
例如過氧化小體增生活化受體γ共同活化子-1α (PGC-1α 調節粒線體生合成的重要調節物)，成纖維細胞生長因子21 (fibroblast growth factor 21)，菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NAD+)，長壽基因 (sirtuins)，聚[ADP-核糖]聚合酶1 (PARP1)，二磷酸腺苷核糖基環化酶 (ADP rebosyl cyclase)等。
酮體能藉由影響這些分子，改變身體的代謝狀態，也能藉由影響腦源性神經營養因子(BNDF)改變大腦功能，可能對大腦的健康以及一些退化性疾病有幫助。
斷食法與抗壓性:
古代人類的生活型態與現代人大大不同，無法隨時隨地取得食物，也不像現代人生活如此靜態。
間歇性斷食可以訓練身體的適應能力，增加細胞增加抗氧化能力，DNA修復能力，蛋白質品質，粒線體生物生成能力，讓衰老細胞凋亡，調降發炎。
而且這樣的能力是在靜態生活(久坐不動的人)跟飲食過量的人身上是消失或者被抑制的。
斷食法影響健康跟老化:
近年來出現許多限制卡路里攝取以及間歇性斷食對於老化，延長壽命的研究。間歇性斷食的效果似乎優於單純限制卡路里攝取。有個研究蒐集約一百名過胖女性，分別進行卡路里限制跟2:5間歇性斷食，結果禁食組的胰島素敏改度跟腰圍改善優於單純限制卡路里。
斷食法對體能還有心智的影響:
有蠻多動物實驗顯示斷食能改善動物的體能表現跟記憶能力。其中作者舉例一個比較大型，隨機分配的臨床試驗顯示，經過兩年的卡路里限制，可以改善工作記憶力。
臨床上的應用 肥胖與糖尿病:
動物實驗中，間歇性斷食可以提高胰島素的敏感度，減少肥胖。除了動物實驗之外，作者另外舉出兩個人體試驗分別使用限制卡路里跟間歇性斷食，都能改善胰島素阻抗。但有一個為期12個月的試驗，限制卡路里跟間歇性斷食的組別雖然體重比對照組減輕較多，但是在胰島素阻抗，血壓，血脂肪等數據卻沒有明顯改善。
心血管疾病:
多項動物或者人體試驗顯示間歇性斷食可以改善多項心血管疾病的指標，如血壓，血脂肪(HDL，LDL)，三酸甘油脂，血糖，胰島素，胰島素阻抗等。有一個CALERIE的人體試驗顯示減少12%的卡路里攝取兩年之後，對於非肥胖的成人可以改善多項心血管指標。另外有一個人體試驗顯示隔日間歇性斷食可以減輕體重跟改善心血管指標。
癌症:
很久以前的動物實驗就發現限制飲食可以改善癌症，但限制飲食並不是只有切斷癌細胞能量供應而已，限制飲食可能可以降低胰島素訊號以及減少成長激素受體，並增強FOXO(fork head box O)，NRF2轉錄因子(nuclear factor erythroid 2–related factor 2)。
在實驗動物上剃除FOXO跟NRF2基因，限制飲食對癌症的保護效果會消失，但延長壽命的效果還在。若是剃除FOXO3基因，限制飲食對癌症的保護效果還在，但是延長壽命的效果則會下降。
目前間歇性斷食對於癌症病人的臨床數據還很少，已經有一些臨床試驗在進行，可能未來會有比較明確的答案。
腦神經退化:
流行病學數據顯示中年時期攝取太多熱量會增加中風，阿茲海默症，巴金森氏症的風險。有動物實驗顯示間歇性斷食可以延緩巴金森氏症跟阿茲海默症的疾病惡化速度。但目前沒有人體研究的數據。
氣喘，多發性硬化症，關節炎:
有一個人體試驗請氣喘患者進行隔日間歇性斷食，兩個月後體重減輕，氣喘症狀也改善。有兩個臨床試驗顯示多發性硬化症患者在間歇性斷食兩個月後，相關症狀改善。關於其他關節炎，作者用”推論”的方式猜測可能也會有幫助。
開刀與組織缺氧損傷:
有一個隨機分配的人體試驗顯示，限制卡路里兩周後進行胃繞道手術，可以改善手術預後。其餘動物實驗的數據我就不贅述了。
實際考量:
現代人對於一日三餐加上許多小點心的飲食習慣已經習以為常，進入斷食的飢餓感與不適是很大的阻礙。
如果要進行斷食法，作者建議要循序漸進，從一天幾個小時慢慢增加到一天16-18小時。另外一種比較溫和的做法，可以進行5:2間歇性卡路里限制，一周當中選不相鄰的兩天，減少卡路里攝取。這兩天從攝取900-1000卡路里開始，然後慢慢地下降到攝取500卡路里。
這中間的過程最好有醫療專業人員監控，以免發生危險。
結論:
作者提到目前關於斷食法的少數人體數據大多針對肥胖族群，對於正常體重的人是否也有同樣的益處尚未可知。未來如果能更加瞭解其中機轉，或許也能夠開發出相關藥物，讓人類不需要斷食也能得到類似效果。
個人感想:
- 本篇文章討論的是間歇性斷食(5:2是限制卡路里，不是完全禁食)，並不是長期斷食(例如清水斷食法)，也不是生酮飲食。
- 文中提出的證據大多是動物實驗，真實臨床的人體試驗的數據非常少。甚至有一篇數據提出了反證。
- 原始人類跟其他動物一樣，野生環境並沒有隨手可得的食物，大多過著有一餐沒一餐的日子。也就是說身體一直處於新陳代謝切換的模式。從原始人到現代人過度飲食且靜態的生活，以演化的角度看，出現的時間並不長。
換言之，我們的身體並不是為了現今的生活型態設計的。 - 那間歇性斷食是否具有神效能治百病? 另外有一篇2020年的研究，是間歇性斷食法罕見具備對照組的人體試驗，顯示168斷食法減重效果沒沒有優於對照組，甚至也不能改善代謝指標(血壓，血糖，胰島素阻抗等)。
請參閱: 間歇性斷食減肥 研究顯示168斷食減肥其實沒用? - 所以，少吃多運動的確是比較健康的生活型態，但不是仙丹。
資料來源:
N Engl J Med 2019;381:2541-51.
DOI: 10.1056/NEJMra1905136
