子宮內膜癌 最新的免疫療法回顧

by 陳 坤志

子宮內膜癌 在美國2020年新增病患數6萬5620人,死亡人數1萬2590人,預後跟癌症分期,病理分型有很大關係。 早期發現的子宮內膜癌五年存活率81%,第四期子宮內膜癌的五年存活率則只有15-17%。

危險因子

包含肥胖,過晚停經,曾使用過Tamoxifen(泰莫西芬,乳癌賀爾蒙藥物),以及未曾生產過。其中肥胖是最重要的可控變因,過胖可能會導致雌激素過高,改變脂肪激素(adipokine)中的瘦素(leptin)跟脂締素(adiponectin),影響胰島素信號傳遞等多重因素,導致子宮內膜癌的風險上升。

治療

傳統治療方法是手術,加上化學治療,放射治療等。

晚期癌症除了化學治療外還可以使用標靶治療,賀爾蒙治療,姑息性的放射治療或手術等。但整體而言存活率還是偏低,免疫療法中的ICB (immune checkpoint blockade)跟標靶治療可能可以為這些晚期患者帶來希望。

癌症分期

病理組織學將子宮內膜癌分成兩類,Bokhman 第一型跟第二型。

Bokhman第一型包含了FIGO(國際婦產科學會)第一跟第二級,大約占病患的65%,跟雌激素以及黃體素受體比較有關,通常比較容易早期發現,癌細胞比較容易表現PTEN突變跟錯誤配對修復缺損(dMMR)。\

Bokhman第二型包含了FIGO(國際婦產科學會)第三級以及亮細胞子宮內膜癌(serous and clear cell),通常不會表現女性荷爾蒙受體,通常比較晚期才會發現臨床表現也比較惡性,癌細胞比較容易表現Her2/neu,跟p53突變。

傳統的癌症分期分型對於判斷癌症的治療方向跟預後有幫助,但是對於如何使用新的治療方式卻沒有多大幫忙。

以病理組織分析,建立癌症基因圖譜(cancer genome atlas)是對癌症基因(genomic)以及表觀基因(epigenomic)的的蛋白質體學(proteonomic)以及轉錄組學(transcriptomic),可以更精準表達子宮內膜癌的腫瘤生理以及預後。

癌症基因圖譜(cancer genome atlas)將子宮內膜癌分成四大類,polymerase ” (POLE)-mutant/ultra-mutated (POLE基因突變), MSI-H(微衛星不穩), copy number low(子宮內膜樣的), and copy number high(漿液樣)。

以癌症的基因來分型未來將會成為主要趨勢

這樣的分型有何好處?

以晚期子宮內膜癌內說,可以更準確的評估預後,而且不同的癌症基因變異大多可以找到FDA核可的相對應治療藥物,47-62%可以獲得臨床上的改善。

子宮內膜癌的免疫特徵

子宮內膜癌細胞常有能力活化PD-1信號 (免疫檢查點 immune checkpoint),讓PD-L1,PD-L過度表現,跟CD4, CD8 腫瘤浸潤免疫細胞 (TILs,一種T細胞)上的受器結合,抑制免疫反應。

研究顯示子宮內膜癌樣的PD-1, PD-L1表現程度40-80%,漿液細胞10-68%,亮細胞23-69%。

POLE 突變跟微衛星不穩過高(POLE mutant/hypermutated,  MSI-H)的癌細胞容易表現新生抗原(neoantigen),增加CD3,CD8的腫瘤浸潤免疫細胞表現,進而代償性的提升了免疫檢查點藥物的效果。

總和以上,子宮內膜癌的是相當適合免疫療法的癌種

大約30%的原發子宮內膜癌基因分析具有微衛星不穩的表現 (MSI-H),復發性的子宮內膜癌則13-30%具有微衛星不穩(MSI-H)或者有錯誤配對修復缺損(dMMR)。

這個特點讓子宮內膜癌有機會使用免疫療法治療。

免疫檢查點抑制劑單一療法(IMMUNE CHECKPOINT BLOCKADE MONOTHERAPY)

2020 KEYNOTE-158 第二期臨床實驗收錄微衛星不穩(MSI-H)或者有錯誤配對修復缺損(dMMR)的27個癌種病人使用免疫療法藥物pemborlizuma (anti-PD-1的單株抗體),其中49位是子宮內膜癌,治療後57%病人獲得改善(overall response rate ORR),  其中16%腫瘤消失(8位 complete response) 41% (20 位) 部分消失(partial response)。治療最常見副作用是最常見副作用倦怠,瘀青,腹瀉。實驗共233位患者中,9%因為出現Gr4副作用而中斷治療,包含了GBS,肝功能,腸炎併neutropenia。

另外一個PD-1 抑制劑 dostarlimab的第一期/第二期人體實驗,初步結果顯示微衛星不穩的腫瘤49%獲得改善,微衛星穩定(MSS)的患者20%獲得改善。耐受性比較好,僅6% 有Gr3以上副作用。現在已經進入合併傳統化療的第三期實驗。

Nivolumab是一種人類免疫球蛋白G4 (IgG4) 單株抗體,它可與PD-1受體結合並阻斷其與PD-L1結合,晚期子宮內膜癌的第二期人體實驗(不論MSI狀態)整體反應率23%。

PD-L1抑制劑 avelumab使用在有錯誤配對修復缺損(dMMR)的晚期子宮內膜癌整體反應率(ORR)26.7%,沒有錯誤配對修復缺損(dMMR)的晚期子宮內膜癌整體反應率(ORR)6.25%

PD-L1抑制劑 durvalumab使用在有錯誤配對修復缺損(dMMR)的晚期子宮內膜癌整體反應率(ORR)43%,沒有錯誤配對修復缺損(dMMR)的晚期子宮內膜癌整體反應率(ORR)3%

PD-L1 positive的子宮內膜癌對ICB的反應只有中等。

pemborlizumab對PD-L1陽性晚期實體固態瘤的Ib臨床試驗,其中有24位復發子宮內膜癌,客觀緩解率(ORR)13%,另外還有三位(13%)達到穩定疾病(stable disease)。54%產生不良反應,最常見的是倦怠,搔癢,發燒。3位Gr3,沒有Gr4。

另外一個臨床試驗atezolizumab, nivolumab對於 PD-L1 postitive的endometiral cancer ORR 13%, 23%。

免疫療法(ICB)合併化療

dostarlimab + carboplatin/paclitaxel的第三期臨床試驗正在進行,atezolizumabpembrolizumab也有類似的第三期臨床試驗。這幾個研究都不管MMR狀態,但有分析MSI-H跟MSS。

合併兩種免疫療法(ICB+CTLA-4)

針對復發的子宮內膜癌durvalumab (anti-PD-L1) + tremelimumab ( anti-CTLA-4)跟durvalumab alone的第二期臨床試驗,ORR 14.8%(alone) vs 11.1%。

另外針對晚期子宮內膜癌nivolumab + ipillimumab (anti-CTLA-4)也正在研究。

吲哚胺-吡咯2,3-二加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase)參與色胺酸(Tryptophan)分解,進而抑制免疫反應,有一些初期的試驗顯示這個酶的抑制劑可能有幫助。

免疫療法(ICB)加上標靶治療(Target)

FDA最近可能會核可口服標靶 lenvatinib (VEGFR1-3, FGFR 1-4, KIT, RET, PDGFRa)加上免疫療法 pembrolizumab,治療非MSI-H或 dMMR的子宮內膜癌。

KEYNOTE-146研究這個療法的安全性跟初步療效,每天口服20mg lenvatinib每3週打200mg pembrolizumab可以達到兼顧安全性跟抑癌效果。

2019年一個第二期臨床試驗治療復發子宮內膜癌108位(不論MMR狀態),第24週時ORR38% (41位),progression free survival 7.5個月,若以MMR狀態分析,dMMR的11位ORR64%,另外94位ORR34%。另外臨床反應跟組織學上的PD-L1,MSI狀態無關。

治療副作用很常見,65%需要減低劑量,72%需要暫停治療。最常見的副作用是高血壓,食慾不振,倦怠,腹瀉跟甲狀腺功能低下。Gr3-4的副作用機率高達69%(75位)。2位死亡。

但跟之前另外一個單用口服標靶 lenvatinib的第二期試驗ORR只有14%相比,合併ICB跟標靶的效果比較好。

這個合併療法目前還有兩個晚期子宮內膜癌的第三期試驗在進行中,一個是曾用platium-based C/T 失敗的患者使用 levatinib+pembromizumab跟每周打小紅莓(doxorubicin) 或紫杉醇( paclitaxel) 比較。

一個是第一線使用在晚期子宮內膜癌患者,並且跟鉑基抗腫瘤藥卡鉑(carboplatin)及紫杉醇( paclitaxel)化療比較。

另外還有一個第二期的試驗使用ICB配合其他標靶藥物,PARP inhibitors 還有 葉酸受體抗體(folate receptor antibody mirvetuximab soravtansine)。

未來的方向

單用ICB對於晚期子宮內膜癌的療效中等,但合併使用其他標靶藥物,免疫治療藥物,化學治療藥物,放射線治療等,可望改變未來的主流治療。

除此之外,癌症疫苗,T細胞治療等療法初步報告也有令人興奮的成效。

這個領域最主要的進展就是依照腫瘤的分子以及免疫基因表型特質為病人的治療選擇最佳化。包含TMB,MMR,PD-L1(tumor portion score, bombined positive soore),TIL分類等

未來還需要更多研究去釐清特定基因變異如JAK1,B2M跟腫瘤抗性之間的機轉。以及HLA等位基因變異跟先天免疫功能之間的關係。

文獻全文:https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_280503?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed&

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